Ths Hồ Lan Trâm – Bệnh viện Mỹ Đức

I .Giới thiệu

Hội chứng Klinefelter đặc trưng bởi sự hiện diện của ít nhất một nhiễm sắc thể X bổ sung ở nam giới, đây là một trong những nguyên nhân phổ biến nhất gây vô sinh nam liên quan đến di truyền. Hội chứng này ảnh hưởng đến khoảng 0,1–0,2% dân số nam giới [1].  
Hội chứng này được mô tả lần đầu tiên vào năm 1942, khi bác sỹ Harry Klinefelter đã mô tả đặc điểm lâm sàng của các bệnh nhân gồm các đặc trưng chính như tinh hoàn có kích thước nhỏ, nữ hoá tuyến vú, thiểu năng sinh dục và nồng độ FSH cao hơn bình thường. Tất cả bệnh nhân đều vô tinh, sinh thiết tinh hoàn thấy mức độ hyaline hoá lan rộng khác nhau ở các thành phần ống sinh tinh. Thuật ngữ Hội chứng Klinefelter đã được ra đời từ đó. Mãi đến năm 1959, Jacobs và Strong mới tìm ra thành phần nhiễm sắc thể của bệnh nhân Klinefelter là 47XXY. Đây được xem là dạng cổ điển, chiếm 80-90% các trường hợp, trong khi thể khảm (46,XY/47,XXY), các thể lệch bội mức độ cao hơn (48,XXXY, 49,XXXXY hoặc 48,XXYY) chiếm 10-20% [1].
Vô sinh là dấu hiệu nổi bật của hội chứng Klinefelter, có một số giả thuyết giải thích về việc dư thừa 1 nhiễm sắc thể X ảnh hưởng đến quá trình sinh tinh ở nam giới. Nhiễm sắc thể X chứa hơn một nghìn gen, trong đó khoảng 10% được biểu hiện đặc hiệu ở tinh hoàn [2]. Tuy nhiên, ở hội chứng Klinefelter, hiệu ứng liều gen (gene dosage effect) có ảnh hưởng quan trọng. Quá trình bất hoạt NST X vẫn xảy ra ở nam giới mang Klinefelter (47,XXY) tương tự như ở phụ nữ (46,XX) [3]. Tuy nhiên, có khoảng 15% các gen trên nhiễm sắc thể X, cũng như các gen nằm trong vùng giả nhiễm sắc thể (Pseudoautosomal regions) có thể thoát khỏi trạng thái bất hoạt X. Thêm vào đó, khoảng 10% khác bị bất hoạt một cách ngẫu nhiên [4]. Hậu quả là, các gen X thoát khỏi trạng thái bất hoạt sẽ có mức biểu hiện cao hơn ở nam giới mang hội chứng Klinefelter so với nam giới bình thường. Sự dư thừa sản phẩm gen này có thể làm suy giảm chức năng tinh hoàn hoặc ảnh hưởng đến quá trình giảm phân, từ đó góp phần vào cơ chế bệnh sinh của vô sinh ở bệnh nhân Klinefelter. Sự có mặt hoặc vắng mặt của quá trình sinh tinh có thể phụ thuộc vào biểu hiện hoặc bất hoạt cụ thể của mẹ hoặc cha đối với từng gen được biểu hiện trong tinh hoàn. Tuy nhiên, để nghiên cứu sâu hơn về giả thuyết này, cần có các nghiên cứu di truyền mở rộng với đủ số lượng người tham gia để phát hiện ra một kiểu biểu hiện cụ thể trong cụm nhiều gen này.
Có hai giả thuyết được đưa ra nhằm giải thích cách quá trình sinh tinh diễn ra ở nam giới mắc hội chứng Klinefelter. Giải thuyết thứ nhất về tế bào tinh nguyên 47,XXY vẫn có khả năng hoàn tất quá trình giảm phân. Ở quan điểm này giải thích cho việc tỷ lệ tăng bất thường lệch bội nhiễm sắc thể giới tính và sự hiện diện của tinh trùng đơn bội (Hình 1A). Bên cạnh đó, có quan điểm cho rằng tinh trùng ở bệnh nhân Klinefelter được sinh ra từ các vùng khu trú của tế bào gốc sinh tinh 46,XY còn sót lại và việc tăng tỷ lệ tinh trùng lệch bội so với nhóm nam giới có khả năng sinh sản bình thường là hậu quả của những sai sót trong giảm phân do môi trường tinh hoàn bị tổn hại, đây được gọi là “giả thuyết môi trường tinh hoàn” (Hình 1B) [5].

Hình 1: Giả thuyết về quá trình sinh tinh ở bệnh nhân mang hội chứng Klinefelter [5].

 
II. Kết quả hỗ trợ sinh sản của bệnh nhân Klinefelter
Hội chứng Klinefelter với các dấu hiệu lâm sàng không thật sự rõ ràng, tỷ lệ chẩn đoán sớm thấp và đa phần bệnh nhân biết họ mang hội chứng này khi quan tâm đến khả năng sinh sản ở độ tuổi trưởng thành [6]. Đa phần bệnh nhân Klinefelter cần các công nghệ hỗ trợ sinh sản để tìm kiếm cơ hội làm cha.

1. Bệnh nhân Klinefelter có tinh trùng xuất tinh

Bệnh nhân mang KS chủ yếu vô tinh, tuy nhiên vẫn có những trường hợp có tinh trùng trong mẫu xuất tinh. Các trường hợp Klinefelter cổ điển khả năng tìm thấy tinh trùng trong mẫu xuất tinh khoảng 8% [7]. Trong khi đó, trường hợp Klienfelter khảm khả năng này có thể lên đến 50%. Chất lượng tinh trùng chủ yếu là cryptozoospermia hoặc oligozoospermia nặng. Các trường hợp lâm sàng và những báo cáo gần đây là minh chứng rõ ràng cho khả năng sinh con từ tinh trùng trong mẫu xuất tinh nhờ công nghệ hỗ trợ sinh sản tiên tiến.

2. Bệnh nhân Klinefelter vô tinh

Theo hướng dẫn của hiệp hội Nội tiết Châu Âu cho tất cả bệnh nhân Klinefelter vô tinh đã được xác nhận, hiện tại hoặc tương lai có mong muốn làm cha, nên được phẫu trích tinh hoàn TESE hoặc micro-TESE để thu nhận tinh trùng, sau đó tiến hành trữ lạnh cho các chu kỳ điều trị hỗ trợ sinh sản. Đây là một khuyến cáo mạnh dựa trên chất lượng bằng chứng trung bình (1,⊕⊕⊕◯). Theo đó, ở nam giới mắc hội chứng Klinefelter, phương pháp vi phẫu lấy tinh trùng từ tinh hoàn (Microdissection testicular sperm extraction – mTESE) được xem là kỹ thuật phù hợp hơn so với (Testicular sperm extraction – TESE) thông thường, do đặc điểm tinh hoàn nhỏ của nhóm bệnh nhân này. Kỹ thuật mTESE cho phép tìm kiếm các ổ sinh tinh còn sót lại, kính hiển vi phẫu thuật giúp giảm thiểu tổn thương mô tinh hoàn và bảo tồn mô chức năng. Theo nghiên cứu của A. Majzoub và cộng sự, tỷ lệ thu nhận tinh trùng (Sperm retrieval rate – SRR) thông qua mTESE cao hơn đáng kể so với TESE [8].
Độ tuổi của bệnh nhân là yếu tố tiên lượng mạnh mẽ và khá nhất quán trong các nghiên cứu về khả năng tìm thấy tinh trùng [9], [10], [11], [12]. Thời điểm tối ưu để thu nhận tinh trùng là giai đoạn đầu của quá trình trưởng thành, chủ yếu trước 35 tuổi [9], [13], [14]. Theo nghiên cứu của tác giả Kang và cộng sự, độ tuổi từ 20-29 tuổi cho thấy khả năng tìm thấy tinh trùng thành công thông qua micro-TESE là 71%, tỷ lệ này giảm dần theo độ tuổi và từ 40 tuổi SRR chỉ còn khoảng 13% [14]. Bên cạnh đó, nghiên cứu cũng cho thấy can thiệp ở độ tuổi vị thành niên không mang lại các lợi ích bổ sung. Thật vậy, các nghiên cứu cho thấy SRR ở nhóm bệnh nhân dưới 16 tuổi thường rất thấp, chỉ từ 0–20% nhưng tăng lên khoảng 40–70% ở nhóm 16–30 tuổi [15]. Hay can thiệp nhóm bệnh nhân <20 tuổi cũng không làm tăng SRR khi so sánh với tuổi trưởng thành [14].
Kết quả hỗ trợ sinh sản tổng quát của bệnh nhân Klinefelter theo phân tích gộp và tổng quan hệ thống của Corona và cộng sự đăng trên tạp chí Human Reproduction năm 2017 cho thấy SRR là 44%, tỷ lệ này tương quan với độ tuổi của nam giới, trong khi đó các giá trị hormone như FSH, LH và testosterone không dự đoán chính xác SRR. Tỷ lệ có thai lâm sàng là 53,17% và trẻ sinh sống đạt 43%. Kết quả này không có sự khác biệt đáng kể ở nguồn tinh trùng tươi và trữ đông [12].
Khi so sánh với các nguyên nhân vô tinh không do tắc (NOA), theo nghiên cứu của tác giả Zhang và cộng sự, SRR ở nhóm Klinefelter thấp hơn đáng kể so với AZFc, quai bị, tinh hoàn ẩn, tuy nhiên cao hơn so với những trường hợp chưa rõ nguyên nhân. Mặc dù trong nghiên cứu này, tỷ lệ SRR ở nhóm Klinefelter thấp hơn, nhưng kết quả hỗ trợ sinh sản cho thấy tỷ lệ thụ tinh, tỷ lệ làm tổ, thai lâm sàng và trẻ sinh sống, khá tốt, trên 50%, tương đương với nhóm AZFc, tinh hoàn ẩn và quai bị, cao hơn so với những trường hợp chưa rõ nguyên nhân [16]. Kết quả tương tự về tỷ lệ làm tổ và thai lâm sàng cũng được ghi nhận ở nghiên cứu của Bakircioglu, M. E. và cộng sự [17]. Điều này cho thấy Klinefelter không phải là tiên lượng xấu trong điều trị hỗ trợ sinh sản.
Khi phân tích sâu hơn về tình trạng NST, kết quả hỗ trợ sinh sản của nhóm Klinefelter cổ điển và khảm theo nghiên cứu của tác giả Tsukamoto và cộng sự cho thấy SRR của 2 nhóm tương đương, tuy nhiên tất cả tinh trùng thu nhận được ở nhóm Klinefelter khảm đều di động, nhóm cổ điển tỷ lệ này là 51,3%. Tỷ lệ phôi phân chia và hình thành phôi nang ở nhóm khảm cao hơn đáng kể so với nhóm không khảm. Tuy nhiên, khi chia nhóm Klinefelter cổ điển thành 2 nhóm tinh trùng di động và bất động, người ta thấy rằng kết quả phôi học của nhóm cổ điển có tinh trùng di động cao hơn bất động và tương đương so với nhóm Klinefelter khảm. Vì vậy tinh trùng di động có thể là một yếu tố quyết định cho kết quả ICSI của bệnh nhân Klinefelter [18].
Bên cạnh đó, những tiến bộ gần đây trong lĩnh vực hỗ trợ sinh sản, đặc biệt là kỹ thuật tiêm tinh tử vào bào tương noãn (ROSI) ở các trường hợp không thu nhận được tinh trùng trong mẫu mô tinh hoàn sau xử lý. Bên cạnh đó, việc nuôi cấy và biệt hóa tế bào gốc sinh tinh từ mô tinh hoàn, đã mang lại những bằng chứng ban đầu đầy hứa hẹn. Các kết quả này mở ra cơ hội mới không chỉ cho bệnh nhân Klinefelter mà còn cho nhóm vô tinh không do tắc nói chung [19].
III. Kết luận
Hội chứng Klinefelter là nguyên nhân di truyền phổ biến nhất gây vô sinh nam. Những tiến bộ trong công nghệ hỗ trợ sinh sản, đặc biệt là vi phẫu lấy tinh trùng từ tinh hoàn kết hợp ICSI đã mở ra cơ hội làm cha sinh học thực sự cho nhiều bệnh nhân. Gần đây, các kỹ thuật mới như ROSI và nghiên cứu tế bào gốc sinh tinh tiếp tục mở rộng thêm hy vọng cho nhóm bệnh nhân này.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
 
1.         Zitzmann, M., et al., European academy of andrology guidelines on Klinefelter Syndrome Endorsing Organization: European Society of Endocrinology. Andrology, 2021. 9(1): p. 145-167.
2.         Ross, M.T., et al., The DNA sequence of the human X chromosome. Nature, 2005. 434(7031): p. 325-337.
3.         Tüttelmann, F. and J. Gromoll, Novel genetic aspects of Klinefelter's syndrome. MHR: Basic science of reproductive medicine, 2010. 16(6): p. 386-395.
4.         Carrel, L. and H.F. Willard, X-inactivation profile reveals extensive variability in X-linked gene expression in females. Nature, 2005. 434(7031): p. 400-404.
5.         Maiburg, M., S. Repping, and J. Giltay, The genetic origin of Klinefelter syndrome and its effect on spermatogenesis. Fertil Steril, 2012. 98(2): p. 253-60.
6.         Sá, R., et al., The Klinefelter Syndrome and Testicular Sperm Retrieval Outcomes. Genes (Basel), 2023. 14(3).
7.         Selice, R., et al., Spermatogenesis in Klinefelter syndrome. J Endocrinol Invest, 2010. 33(11): p. 789-93.
8.         Majzoub, A., et al., Outcome of testicular sperm extraction in nonmosaic Klinefelter syndrome patients: what is the best approach? Andrologia, 2016. 48(2): p. 171-6.
9.         Özkan, B., E.R. Coşkuner, and T. Güdelci, Predictive Factors and Intracytoplasmic Sperm Injection Results for Sperm Retrieval by Microdissection Testicular Sperm Extraction (micro-TESE) in Patients with Klinefelter Syndrome. Urology, 2022. 161: p. 59-64.
10.       Liu, D.F., et al., Factors influencing the sperm retrieval rate of microdissection testicular sperm extraction in patients with nonmosaic Klinefelter syndrome. Asian J Androl, 2023. 25(6): p. 704-707.
11.       Liu, D.-F., et al., Factors influencing the sperm retrieval rate of microdissection testicular sperm extraction in patients with nonmosaic Klinefelter syndrome. Asian Journal of Andrology, 2023. 25(6): p. 704-707.
12.       Corona, G., et al., Sperm recovery and ICSI outcomes in Klinefelter syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update, 2017. 23(3): p. 265-275.
13.       Bakircioglu, M.E., et al., Aging may adversely affect testicular sperm recovery in patients with Klinefelter syndrome. Urology, 2006. 68(5): p. 1082-1086.
14.       Kang, C., et al., Age, Sperm Retrieval, and Testicular Histology in Klinefelter Syndrome. J Urol, 2024. 211(1): p. 163-169.
15.       Franik, S., et al., Klinefelter syndrome and fertility: sperm preservation should not be offered to children with Klinefelter syndrome. Hum Reprod, 2016. 31(9): p. 1952-9.
16.       Zhang, H.L., et al., Sperm retrieval rates and clinical outcomes for patients with different causes of azoospermia who undergo microdissection testicular sperm extraction-intracytoplasmic sperm injection. Asian J Androl, 2021. 23(1): p. 59-63.
17.       Bakircioglu, M.E., et al., Klinefelter syndrome: does it confer a bad prognosis in treatment of nonobstructive azoospermia? Fertil Steril, 2011. 95(5): p. 1696-9.
18.       Tsukamoto, J., et al., Differences in clinical outcomes between men with mosaic Klinefelter syndrome and those with non-mosaic Klinefelter syndrome. Reprod Med Biol, 2024. 23(1): p. e12579.
19.       Chen, W., et al., ART strategies in Klinefelter syndrome. J Assist Reprod Genet, 2020. 37(9): p. 2053-2079.